En 1984 con motivo del inicio del proceso de descentralización de los Servicios, se aprobó una Organización acorde con el mismo, existiendo entonces el Consejo Interno de Administración , las Coordinaciones de Servicios de Salud y de Regulación Sanitaria, la Unidad de Auditoría y Control y la Unidad de Planeación. En el nivel aplicativo se crearon las Coordinaciones Municipales de Salud.

En 1986, después de la firma del convenio de descentralización , la Jefatura se convirtió en Dirección General y se crearon también Direcciones de Área y Subdirecciones, las Coordinaciones Regionales, agregándose también Coordinaciones de Regulación Sanitaria, se integraron además como órganos desconcentrados por función, las Unidades Aplicativas y el Laboratorio Estatal de Salud Pública.

La construcción de Hospitales Generales y finalmente la publicación de la Ley de Salud del Estado que entro en vigor el 10 de Abril de 1987, sentaron las bases. Para la creación del Instituto de Salud del Estado, que inicialmente se integro por un Consejo Interno, la Dirección General, las Direcciones de Servicios de Salud, de Planeación y de Administración , así como la Subdirección de Regulación Sanitaria, que unos meses después alcanzo el nivel de Dirección, además cuatro Coordinaciones Regionales, 09 Jurisdicciones Sanitarias y 166 Coordinaciones Municipales de Salud; la Subdirección de Urgencias y un Laboratorio Regional.

En 1988, se agregaron como Órganos desconcentrados el Centro Estatal de la Transfusión Sanguínea y el Consejo Estatal para la Prevención y Control del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida.

A propuesta del Ejecutivo del Estado, la LlX Legislatura del H. Congreso del Estado, autorizó la creación del Instituto de Salud , publicándose en el Decreto No. 12, la Ley Orgánica del Instituto de Salud del Estado de Chiapas, del Periódico Oficial del Estado No.123, Tomo CIV, de fecha 03 de diciembre de 1996.

Posteriormente mediante Decreto No. 10, publicado en el Periódico Oficial No. 001 , Tomo 11, de fecha 08 de diciembre del 2000, se reformaron los Decretos de Creación de diversos Organismos Descentralizados de la Administración Pública del Estado de Chiapas, de los cuales se modificó la denominación del Instituto de Salud del Estado de Chiapas, para quedar como Instituto de Salud.
Mediante Dictamen Técnico No. SH/SUBAIDGRH/DEO/138/2009, se autorizó la creación de la Unidad de Planeación, derivado del Acuerdo No. 2/1SA/2009, tomado en la Segunda Sesión Ordinaria de la H. Junta de Gobierno del 2009, con fecha 20 de julio del 2009 .

En Primera Sesión Ordinaria de la H. Junta de Gobierno de 2011, celebrada el 05 de julio de 2011, Acuerdo No. 3/ISA/2011, se autorizó la adecuación de la Estructura Orgánica del Instituto de Salud.

Por último, en Segunda Sesión Ordinaria de la H. Junta de Gobierno de 2011 , celebrada el 22 de noviembre de 2011, Acuerdo No. 15/ISA/2011 , se autorizó la creación del Departamento de Supervisión Estatal de Caravanas Zona Centro.

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